ポリユビキチン鎖のアミロイド様線維形成を発見-神経変性疾患における脳内異常タンパク質凝集の形成機構解明に期待-

 白川昌宏 工学研究科教授らの研究グループは、なぜユビキチンが細胞内で凝集体を形成し得るのか明らかにすべく、物理化学的および細胞生物学的解析を行いました。その結果、ユビキチンはポリマー(ポリユビキチン鎖)を形成することにより熱力学的に不安定化することを見出し、さらにアミロイド様線維を含む凝集体を形成することを明らかにしました。また、これらの凝集体形成は細胞内でも観察でき、形成したユビキチン含有凝集体はオートファジーと呼ばれる分解機構で除去されることも分かりました。

 本研究成果は、2015年1月20日付の英国科学誌「Nature Communications」で公開されました。

概要

 高齢化が深刻化する現代社会において、アルツハイマー病等の神経変性疾患は社会問題であり、発症機構解明と治療法開発は急務です。しかし、病変所見で確認される脳内の異常タンパク質凝集体形成は発見以来100年間、その形成機構が未解明のままです。

 加えて、これらの脳内凝集体の多くは共通して、ユビキチンを含むことが確認されています。ユビキチンは、細胞内タンパク質に鎖状に共有結合し、その機能や寿命を制御する翻訳後修飾因子の一つですが、物理的・化学的に極めて安定なタンパク質として有名です。したがって、なぜユビキチンが細胞内で凝集体を形成するのか現在も解明されていません。

 そこで、本研究グループは、なぜユビキチンが細胞内で凝集体を形成し得るのか明らかにすべく、物理化学的および細胞生物学的解析を行いました。

 その結果、ユビキチンはポリマー(ポリユビキチン鎖)を形成することにより熱力学的に不安定化することを見出し、さらにアミロイド様線維を含む凝集体を形成することを明らかにしました。また、これらの凝集体形成は細胞内でも観察でき、形成したユビキチン含有凝集体はオートファジーと呼ばれる分解機構で除去されることも分かりました。これらの知見は、神経変性疾患の脳内ユビキチン凝集体形成を説明する一助となるだけではなく、国内外のユビキチン研究分野に新たなパラダイムシフトを起こし得ると考えます。

図:ポリユビキチン鎖線維形成モデル
図:ポリユビキチン鎖線維形成モデル

研究者からのコメント

左から森本大智 工学研究科助教、白川教授

 多くの神経変性疾患は弧発性疾患(誰しもなり得る疾患)であることが知られています。また、ユビキチンはあらゆる細胞・組織に存在し、ポリユビキチン鎖も同様です。したがって、本研究で解明したポリユビキチン鎖の凝集体形成は、あらゆる細胞、あらゆる組織で起こりうる現象であり、これらの知見が神経変性疾患の弧発性を説明する一つの材料となり得ると期待されます。

 今後はポリユビキチン鎖がどのように細胞内で凝集体を形成するのか、そしてこれらの凝集体形成が神経変性疾患の発症にどのように関与するのかについて解明していきたいと考えています。また、ポリユビキチン鎖線維はどのような高次構造を形成しているか、原子レベルで解明したいと考えます。

詳しい研究内容について

書誌情報

Daichi Morimoto, Erik Walinda, Harumi Fukada, Yu-Shin Sou, Shun Kageyama, Masaru Hoshino, Takashi Fujii, Hikaru Tsuchiya, Yasushi Saeki, Kyohei Arita, Mariko Ariyoshi, Hidehito Tochio, Kazuhiro Iwai, Keiichi Namba, Masaaki Komatsu, Keiji Tanaka & Masahiro Shirakawa
"The unexpected role of polyubiquitin chains in the formation of fibrillar aggregates"
Nature Communications 6, Article number: 6116 Published 20 January 2015