京都大学創立125周年記念事業の一つとして設立された学内ファンド*「くすのき・125」。このファンドは、既存の価値観にとらわれない自由な発想で、次の125年に向けて「調和した地球社会のビジョン」を自ら描き、その実現に向けて独創的な研究に挑戦する次世代の研究者を3年間支援するというものだ。
＊「学内ファンド」とは、京都大学がめざす目標に向けて、京都大学が持つ資金を学内の教職員等に提供する制度のことです。

医学研究科の中島大輔先生は、「臓器提供数と移植数の調和を目指した肺移植医療の実現」というテーマで2021年度に採択された。重篤な呼吸器疾患を抱える患者さんにとって最後の砦ともいえる肺移植だが、そのドナー数は慢性的に不足しているという。貴重なドナー肺を一人でも多くの患者さんに行き渡らせるために、中島先生が取り組む課題とは？ メッセージ動画とインタビューで伺った。

深刻なドナー不足の中で行われている、最先端の肺移植医療

まずは先生のご専門分野について教えていただけますか？

「私は呼吸器外科医で、肺移植に関する研究を行っています。肺移植は重症な呼吸器疾患を抱える患者さんの命をつなぐ大変重要な治療法ですが、日本では深刻なドナー不足が問題となっています。そこで、最新の医療技術や手技を駆使して限りあるドナー肺を有効に活用させていただき、必要とされている患者さんが一人でも多く肺移植を受けられるようにしていくことをめざして研究に取り組んでいます」

ドナーが不足しているということですが、肺移植の現状はどうなっているのでしょうか。

「肺移植には、大きく分けて『脳死肺移植』と『生体肺移植』の2つがあります。脳死肺移植とは、脳死状態になった方から肺を提供していただき、重症な呼吸器疾患の患者さんに移植することです。一方、生体肺移植とは患者さんのご家族・ご親族の肺の一部をご提供いただき、患者さんに移植することです。

他の先進諸国に比べて脳死ドナーの方からの臓器提供が少ない状況の中、日本では2010年に臓器移植法が改正され、それまで臓器提供は脳死状態になられたご本人の意思表示が必須だったのが、ご本人の意思が不明の場合にはご家族の承諾のみでも行えるようになりました。これによって状況が一変し、脳死ドナーの方からの臓器提供が増えるとともに、肺移植数は着実に増加しています。一方、それまで縁遠い存在だった肺移植がより身近な治療になったことで、肺移植を希望して臓器移植ネットワークに登録される患者さんも倍以上に増えています。全体としては提供数と希望者数の差が拡がり、依然としてドナー肺の不足が続いているのが現状です。したがって、世界的には脳死肺移植が主流となる中、日本ではいまだ重症患者さんの治療に生体肺移植を必要とする状況が続いており、生体肺移植は全肺移植数の約30％を占める重要な治療法となっています」

ドナー不足に対して、医療現場ではどのように対応されているのでしょうか？

「貴重なドナー肺を最大限有効に活用させていただくため、臨床ではさまざまな工夫を行っています。生体肺移植では、状況に応じた手術手技が開発されてきました。ドナー肺の大きさが十分でない場合に、患者さん自身の肺を温存する自己肺温存移植、より大きな右肺を左胸腔に反転して移植する反転移植、一方で患者さんが小さいお子さんで大人のドナー肺が大きい場合に、一つの肺だけを移植する片肺葉移植などです。

脳死肺移植では、脳死に至る過程で感染、誤嚥、外傷などで肺が局所的に傷んでしまっている場合があります。こうしたドナー肺は『マージナル肺』と呼ばれ、移植後に機能不全を起こすリスクがあるため、まずは移植できる状態かどうかを慎重に判断する必要があります。そこで京都大学では、マージナル肺の機能を移植前に的確に評価するEVLP（Ex vivo lung perfusion）というシステムを導入しました。EVLPは、ドナーさんから摘出した肺のみを人工呼吸器や人工心肺回路に接続し、体温と同じ37度で換気、灌流しながら保存することで肺が正常に働くかどうかを評価するものです。これによって、他の病院では移植を断念されたマージナル肺を京都大学で受け入れて、EVLPにより的確に評価したのちに移植を行い良好な予後を得ることができています。

それでもまだ肺移植を必要とされている患者数に比べ、臓器提供数は不足しているため、現在の医療技術では適応外と判断されるドナー肺を救い上げて、移植できるように研究を重ねる必要があるのです」

詳しいご研究内容については後ほどお聞きするとして、そもそも中島先生はどうして肺移植の研究をされるようになったのでしょう？

「ちょうど私が研修医だった頃に、京都大学では一例目となる肺移植手術がありました。私はその手術を目の前で拝見し、なんて画期的な医療なんだと強く感動しました。
その後、8年ほど呼吸器外科医として勤務し、2009年に大学院に戻って研究をはじめました。大学院ではじめて動物モデルの肺移植手術を目にする機会があり、その時の鮮やかな手術手技に再度感動し肺移植の道に進もうと心を決めました。研究を進める中で京都大学だけでなく、トロント大学に留学して最先端の肺移植医療に触れたことも貴重な体験になりました」

これまで諦められてきた「適応外」のドナー肺を移植につなげる

では、いよいよご研究内容についてお伺いします。「くすのき・125」では、125年後に向けて実現したい地球社会のビジョンをお聞きしていますので、まずは中島先生のビジョンを教えていただけますか？

「私のめざすビジョンは、臓器提供数と移植数の“調和”、つまり、提供いただいたドナー肺を一例でも多く移植につなげ、必要とされている患者さんに届けられる医療体制を実現することです。

日本の肺移植は、1998年に岡山大学で行われた生体肺移植の成功に始まります。2000年には東北大学と大阪大学で脳死肺移植が成功し、2010年には臓器移植法の改正で家族の承諾のみで臓器提供が可能になったことは先ほどお話ししたとおりです。それでもドナー不足は深刻で、患者さんが移植手術を受けるまでの平均待機期間は900日を超えています。肺移植を必要とする患者さんは重症であるため、半数近くの方が移植を受けることなく、待機中に亡くなっているのです。こうした状況を変えるためには日本でも欧米と同様に臓器提供者が増えることが望ましいのですが、これには時間を要します。そこで現在取り組むべき課題として、脳死肺移植、生体肺移植にかかわらず、これまで適応外として諦められてきたようなケースでも肺移植が可能になるように臨床研究を進めることが必要だと考えたのです」

具体的には、どのような研究に取り組まれるのでしょうか？

「今回の計画では、生体肺移植と脳死肺移植、それぞれの課題に取り組みたいと考えています。

まず生体肺移植では、現在適応外とされている患者さんの血液型と適合していないドナーさんからの肺を移植する『ABO血液型不適合生体肺移植』に取り組みます。これまでは、ご家族が患者さんに肺を提供する意思がある場合でも、血液型が適合していなければ生体肺移植を断念するしかありませんでした。肝臓や腎臓ではすでに行われているABO血液型不適合移植を肺でも実現することができれば、こうした患者さんが最後の砦となる肺移植を受けることができるようになります。

ABO血液型不適合移植で重要な点は、ドナー肺の血管内皮にある血液型抗原と、患者さんの血液中の血液型抗体が反応して起こる急性拒絶反応を絶対に招いてはならないということです。そのためには、手術予定日の数週間前から患者さんの抗体産生を抑制し、抗体を除去する治療（脱感作療法）を行う必要があります。肝臓や腎臓移植の場合は、この脱感作療法を行うことでほとんどの急性拒絶反応を防ぐことができています。したがって肺移植でも、脱感作療法を徹底して行うことで、世界初のABO血液型不適合生体肺移植が可能になると考えています。

日本の肺移植の30%を占める生体肺移植ですが、実はそのうち約半数が京都大学で行われてきました。したがって、このテーマは世界でも京都大学にしかできない、京都大学が率先して行うべき研究だと言えるのです」

実現すれば、血液型が適合していない家族でも生体ドナーになることができるわけですね。では、脳死肺移植ではどのようなご研究に取り組まれるのでしょう？

「EVLP中にドナー肺の機能評価とともに、肺そのものの治療を行う『体外テーラーメイド治療』を実現させたいと考えています。

脳死ドナー肺はさまざまな障害を受けている可能性があることは先ほどお話しましたが、中でも適応外になる原因で多いのが肺炎です。近年ではそうした肺に対し、EVLP中に薬剤治療や遺伝子治療を施し機能を回復させてから移植するという技術が研究されています。私が留学していたカナダのトロント大学では、感染により移植への使用を断念せざるをえなかった研究肺を用いて、体外テーラーメイド治療を施すことで細菌数や炎症の度合いを減少させ機能を回復させるところまで成功しています。治療された肺を移植することができるようになれば、ドナー不足の解消に大きく貢献することができるでしょう」

ドナー肺を体外で移植前に治療する、そんなことが可能になるんですね！
脳死肺移植と生体肺移植の技術の進歩は、どちらも肺移植が必要な患者さんにとって待ち遠しいものと思いますが、採択期間の3年間ではどこまで進める予定でしょうか？

「生体肺移植については、京都大学でのABO血液型不適合生体肺移植の準備をすでに進めています。京都大学では年間10例程度の生体肺移植が行われていますので、肝臓や腎臓移植の頻度から推測すると、ABO血液型不適合生体肺移植は年間２、３例になると思われます。くすのき・125の採択期間の３年間では、実際にABO血液型不適合移植を行うだけでなく、実績を重ねて保険診療にすることをめざします。そして最終的には他の移植施設でも安全に行うことができる日常診療の一つとして定着させたいと考えています。

脳死肺移植でのマージナルドナー肺の体外テーラーメイド治療については、まず動物を用いた移植研究を行い、順調に回復することを実証する必要があります。これには2年ほどかかるでしょうか。すでに基本的な手法は確立されているので、動物実験で十分な成果を得ることができれば、実際に臨床の医療現場で使える技術までブラッシュアップすることはそれほど難しくはないと考えています。3年間でこの治療法の実現にこぎつけられるように力を尽くします」

外科医、そして研究者として、発展途上の肺移植医療に貢献したい

臨床医と研究者という2つの立場で肺移植に関わっておられる中島先生ですが、研究分野としての肺移植のどんなところにやりがいを感じておられますか？

「肺移植というと狭い分野のように思われるかもしれませんが、手術手技の開発からドナー肺の評価や治療、移植後の拒絶反応の予防や治療まで研究課題は多岐にわたっていて、まだ解明されていないことも多い分野です。肺移植は他の臓器移植と比べて生存率が高くはありません。その主な原因は、移植後しばらく経ってから起こる慢性移植肺機能不全、いわゆる拒絶反応です。しかしなぜ慢性期になって拒絶反応が起こるのか、その原因はわかっておらず、治療法も研究途上です。とくに日本では肺移植数自体がまだ多くないため、エビデンスを構築するための研究データを蓄積しているのが現状です。発展途上の分野だからこそ、研究にやりがいを感じています。

私個人の姿勢としては、トロント大学留学中に恩師のKeshavjee先生から教わった『外科医であると同時にサイエンティスト(surgeon-scientist)であれ』という言葉を大切にしています。臨床医として壁にぶつかることもありますが、『なぜうまくいかないのか』『どうすればうまくいくのか』を常に考えていれば、それが臨床研究のテーマにつながるかもしれません。診療と研究の両輪を大切にして取り組んでいきたいです」

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